Isabella Ceccherini, responsabile della UOSD Laboratorio di Genetica e Genomica delle Malattie Rare per l’Istituto Giannina Gaslini
Analizzare il genoma di 5000 persone per identificare varianti genetiche e profili associati al rischio di sviluppare obesità, malattie infiammatorie e tumori pediatrici. È la finalità del progetto LIFEMap “Dalla patologia pediatrica alle malattie cardiovascolari e neoplastiche nell’adulto: mappatura genomica per la medicina e prevenzione personalizzata”, coordinato dall’Istituto Giannina Gaslini, capofila di un consorzio a cui partecipano in totale dieci enti di ricerca: Irccs San Raffaele Roma, Aorn Santobono-Pausilipon Napoli, Asl Teramo, Università dell’Aquila, Università di Padova, Università Kore di Enna, Università Telematica San Raffaele Roma-Sede Acireale, Centro di ricerca, sviluppo e studi superiori in Sardegna e il CEFPAS. Il lavoro durerà circa quattro anni, verranno raccolti i dati sia clinici che genetici di un imponente gruppo di popolazione che comprende un totale di 5000 soggetti con patologie metaboliche, malattie infiammatorie croniche e condizioni neoplastiche. Pazienti pediatrici e adulti rappresenteranno rispettivamente circa la metà dell’intero set e i loro campioni biologici verranno analizzati in uno stesso disegno sperimentale che, a partire dall’assunto che molti problemi specifici di salute degli adulti hanno origine nell’infanzia, cercherà di identificare i fattori ambientali e genetici coinvolti in questa evoluzione “bambino-adulto” in modo da poter adottare misure preventive efficaci.
La coordinatrice di progetto è Isabella Ceccherini, responsabile della UOSD Laboratorio di Genetica e Genomica delle Malattie Rare per l’Istituto Giannina Gaslini, con attività sia diagnostiche che di ricerca. Dopo la Laurea in Scienze Biologiche a Pisa ed il Dottorato in Scienze Genetiche a Ferrara, in cui svolge la sua attività di ricerca nei settori della mutagenesi e di genetica di popolazioni, trascorre anche un periodo presso il Medical Research Council, Brighton (UK). Dal 1988 è dirigente presso l’IGG dove ha sviluppato interessi e competenze nel campo della genetica umana molecolare, applicandole a specifiche malattie ereditarie. Ha adottato la tecnologia del sequenziamento di nuova generazione per lo studio della eterogeneità genetica e fenotipica tipica di diverse sindromi pediatriche. È membro del Comitato Scientifico di Associazioni di Famiglie di pazienti affetti da diverse malattie genetiche e membro del Board editoriale per diverse riviste scientifiche. L’abbiamo intervistata.
Com’è nato il progetto di ricerca LIFEMap e qual è l’obiettivo?
L’occasione ci è stata offerta dal Ministero della Salute, quando ha varato il Piano Operativo Salute (POS), e in particolare gli interventi individuati nell’ambito della Traiettoria 3 “Medicina rigenerativa, predittiva e personalizzata” di quel piano. L’obiettivo del nostro progetto è congruente con quanto previsto dal suddetto piano, riguardando la realizzazione di “una mappatura delle alterazioni genomiche di patologie complesse e ad elevato impatto, quali quelle oncologiche, neurologiche e cardiologiche, al fine di accrescere, attraverso lo sviluppo delle conoscenze fisiopatologiche e la diffusione coordinata delle stesse, le capacità predittive e la personalizzazione diagnostica e terapeutica”.
In quanto Ospedale Pediatrico, oltre che IRCCS, ci siamo chiesti quale disegno sperimentale sarebbe stato più idoneo a identificare fattori di rischio nella popolazione adulta a partire dallo studio dei nostri piccoli pazienti per attuare una strategia di medicina predittiva. La medicina predittiva si propone di diagnosticare precocemente e prevenire l’insorgere di malattie complesse grazie alla identificazione di fattori di rischio che possono anche suggerire terapie personalizzate. L’individuazione di condizioni patologiche e sub-patologiche nel bambino e/o di profili genetici predittivi, che correlano ad un rischio aumentato di malattie gravi nell’adulto, rappresenta pertanto un obiettivo primario ai fini della prevenzione e dunque anche un obiettivo primario del nostro progetto. Allo scopo di realizzare un tale proposito e farne una proposta per il Ministero, abbiamo cooptato una serie di soggetti terzi che sono divenuti nostri preziosi partners, con particolare ubicazione nelle regioni del sud e rilevanza in vari settori tra cui la disponibilità di casistiche di pazienti sia pediatrici che adulti e dei relativi dati clinici, la capacità di generare dati genomici da campioni di pazienti, la disponibilità di una infrastruttura informatica e la possibilità di gestire un data-lake (una piattaforma dove archiviare, elaborare e proteggere grandi quantità di dati), oltre che quella di analizzarli per ricavarne indicazioni utili allo scopo del progetto. Infine, abbiamo cercato esperti nella comunicazione e diffusione dei risultati, nello “storage” dei dati e dei campioni, nella gestione delle questioni etiche e legali, nel management di un progetto che nel frattempo era molto cresciuto. Bio4Dreams, incubatore di startup e idee, ci ha infine brillantemente supportato nella fase di ideazione e redazione della proposta.
In che modo i ricercatori analizzeranno il genoma di 5000 persone per identificare possibili varianti genetiche e profili associati al rischio di sviluppare obesità, malattie infiammatorie e tumori pediatrici?
I 5000 pazienti da cui campionare altrettanti DNA da avviare al sequenziamento verranno scelti in modo da rispondere alle nostre domande, ossia nei tre ambiti patologici di interesse (reumatologico, oncologico, metabolico) e in parti all’incirca uguali tra pediatrici e adulti. Per una parte di questi, la raccolta dei campioni coinvolgerà tutti i membri delle famiglie, sia ove vi sia uno solo che più affetti.
Il genoma verrà analizzato per tutti tramite due diversi approcci: “Whole Genome Sequencing” (WGS), ossia il sequenziamento di tutti i tre miliardi di paia di basi/nucleotidi di cui è costituito il nostro DN, e la genotipizzazione a un numero estremamente elevato (più di un milione) di varianti polimorfiche a singolo nucleotide, scelte in modo da “coprire” tutto il genoma ed essere altamente informative. Entrambi i metodi forniranno il profilo genetico dei campioni sotto esame.
Come saranno raccolti i dati clinici e genetici sia dei bambini sia degli adulti?
Per i dati clinici stiamo predisponendo un database ove ciascun centro clinico inserirà, per ciascun paziente reclutato, una serie di parametri, dati e indicatori prestabiliti, oltre che informazioni utili a ricostruire stile di vita ed esposizione a specifici fattori ambientali. I dati genetici, generati come descritto pocanzi, saranno immagazzinati in una piattaforma adeguata e sufficientemente capiente da contenere il data-lake, parte dell’infrastruttura dell’Università dell’Aquila, partner del progetto LIFEMap. I dati clinici e genetici potranno pertanto essere resi disponibili alle Unità responsabili per l’analisi genetica statistica e per quella di intelligenza artificiale cui saranno sottoposti i dati per ricavarne risultati, informazioni e indicazioni per una medicina predittiva e personalizzata.
Sempre più bambini e adolescenti sono in sovrappeso, che ruolo ha l’obesità infantile in questo studio?
L’obesità è una delle patologie che prenderemo in considerazione, sia in una coorte pediatrica che in una adulta. Verificheremo se i soggetti delle due coorti condividono fattori genetici di predisposizione e se la loro condizione li associa a rischio di accidenti maggiori, confrontando i loro profili genetici con quelli di un set di soggetti affetti ad esempio da seri disturbi cardio-circolatori. In questi casi, aspettandoci anche il contributo di una rilevante componente ambientale, cercheremo di mappare quei fattori della dieta e dello stile di vita che possono prevenire gli effetti più deleteri dell’evoluzione dell’obesità infantile.
Che cosa è la medicina predittiva e qual è la sua importanza nel progetto?
La medicina predittiva si propone di diagnosticare precocemente e prevenire l’insorgere di malattie complesse grazie alla identificazione di fattori di rischio che potranno anche suggerire terapie personalizzate. In altri termini, la medicina predittiva permette di determinare il profilo di rischio di ciascuna persona, di monitorarne l’evoluzione e di procedere ad appropriati interventi. Nel nostro progetto vogliamo realizzare le condizioni per poter applicare i principi della medicina predittiva alle patologie di nostro interesse e particolarmente alla popolazione adulta, quella che più impatta sull’SSN.
Qual è il legame tra patrimonio genetico, ambiente, stili di vita e rischio di sviluppare patologie gravi in età adulta?
Le patologie più gravi in età adulta sono principalmente multifattoriali, ossia determinate da un mix di fattori di rischio sia genetico (varianti di suscettibilità) che ambientale (stile di vita, ambiente, etc…). In questo modo, l’informazione genetica riportata nel nostro genoma e quanto ci circonda possono determinare, sia singolarmente che insieme, il nostro benessere ossia stabilire il rischio di sviluppare malattie. Tale rischio lo si può “contenere” una volta decodificato e conosciuto.
Lei è coordinatrice del progetto per il Gaslini, che rappresenta l’ente capofila, di cosa si occuperà l’Istituto nello specifico?
In quanto ospedale pediatrico e IRCCS, oltre che in veste di capofila, IGG si occuperà di coordinare il progetto in tutti i suoi aspetti, fornire coorti pediatriche sia retrospettive che prospettiche e sarà attivo nelle analisi bioinformatiche e genetiche.
È possibile fare prevenzione al fine di diminuire le possibilità di contrarre queste malattie?
Molte delle malattie di cui ci occuperemo sono malattie genetiche a trasmissione complessa, ossia ove la componente genetica è sostenuta da varianti di suscettibilità a più geni (poligeniche). Questa componente è di fatto non modificabile, se non attuando strategie selettive che potrebbero avere implicazioni etiche, ma è prevedibile conoscendo i geni coinvolti e le varianti genetiche che giocano un ruolo nelle diverse famiglie. Su questo fronte la malattia non si evita, ma si prevede e si può pertanto anticipare attuando una adeguata profilassi e, semmai insorgesse, terapie mirate/personalizzate. La componente restante è quella ambientale: conoscendola e agendo su di essa la malattia può essere se non evitata, meno aggressiva. Questo è un altro degli aspetti del nostro progetto.
L’intervista è stata realizzata dal Servizio Comunicazione del CEFPAS.
L’articolo LIFEMap: un progetto di ricerca sulla medicina predittiva, l’intervista a Isabella Ceccherini proviene da CEFPAS | Centro di Formazione Sanitaria.
